公元前308年4月，船队离开南美来到了中美地峡巴拿马（“渔村”），这里是南北美洲的连接处最窄的地方。主要矿产有金、银、铜、铁、汞、铝土、锰、盐、石油等，其中铜、盐、铝土的储量比较大。森林资源也丰富，而且树种多，有桃花心木、西洋杉、柚木、红木、雪松等名贵木材，东部连接南美的地区林木资源最丰富。
巴拿马西部和哥斯达黎加的印第安人，属于塔拉曼坎(talamancan)民族，该族还有布里布里人(bribri)、卡维卡尔人(cabecar)、昌吉纳人(changuena)、多拉斯克人(dorasque)、特拉瓦人(terraba)、格塔尔人(Guetar)、博托人(Voto)、拉马人(Rama)、瓜图索人(Guatuso)以及圭米人(Guaymi)，他们的语言属于马克罗-奇布查语族。其中，博卢卡人与布里布里人、圭米人有很多共同的地方。
巴拿马地区的语言属于印第安马克罗-奇布查语族，有帕亚语、拉马语、瓜图索语、韦塔尔语、卡维卡尔语、布里夫里语、博鲁卡语等。其中，韦塔尔语、昌赫纳语、多拉斯克语、阿坦克斯语、穆伊斯卡语、伊卡语、安蒂奥基亚语等7种语言在两千多年后都陆续消亡。
帕特罗克勒斯通过对巴拿马地区的水文地理的探查，发现这里巴拿马中部有一个湖，而南北总长11.8帕拉桑，而实际湖中的部分占了一半，剩下只需要开凿一半长度就可以了。
太平洋和大西洋的产生的水位差，原因主要是盐度差异、海水密度、地形结构差异、洋流和风力影响、地球自转运动。
大西洋的盐度较高，平均盐度约为3.6%，而太平洋的盐度相对较低，平均盐度约为3.2%。这种盐度差异导致了大西洋和太平洋海水的不相容性。高盐度的海水密度较大，而低盐度的海水密度较小，从而形成了大西洋深层水。这种密度差异也导致了两大洋海水的界限明显。
巴拿马附近的太平洋位于热带辐合带，降雨量充沛，雨水会淡化海水中的盐分，导致太平洋的盐度和密度较低。而大西洋的盐度和密度较高，这种差异影响了两洋的海水密度和盐度，进一步影响了海水的物理和化学性质。
太平洋的海底是一个高低不平的山脉，水流比较湍急，水位很深。相比之下，大西洋的海底是一个相对平坦的盆地，水流平缓，水位相对较浅。这种地形结构的差异导致了两个大洋的水位深度相差很多，进一步加剧了两洋之间的水位差异。
在巴拿马运河附近，受到寒流的影响，寒流不断将水带到巴拿马河附近，使得太平洋一侧的水位比大西洋高。此外，巴拿马运河太平洋一侧经常刮起信风，这对水位的升高也起着推波助澜的作用。
最后，虽然地球的自转运动使得海平面处在一个相对平稳的状态，但在一些地区存在特殊性，如墨西哥的强暖流可以致使加勒比海的海水受到对流的影响被冲走，导致海平面出现高低差。
因此，在这些因素共同作用下，使得两洋之间的水位和海水性质存在显着差异，从而维持了它们之间的“自动隔离”状态，使得太平洋和大西洋之间的水位差异不会自行变平。
改为海峡的话，相邻海面的落差会导致海水的流动，风浪会相当的大，船只在运河中航行就容易发生事故，因此船使用船闸可以降低行船风险。
但其实后世巴拿马运河使用船闸还有一个重要原因是成本问题，他们没有挖穿山体，还利用了原来的湖泊。运河高于两测的大洋，一开始法国公司要挖海平面运河，最后发现两大洋之间的水位有落差，加上中美洲的天气导致劳工大量死亡，最后工程搞不下去，公司破产。后面美国接手，用船闸减少了工程量。由于运河所在海拔比海平面高很多，深度只有只有十几米，而两侧和大洋的落差却有26米，在不增加劳动量的情况下不用船闸，运河里的水会流完。
但即使这样，这条全长65千米，水深13米到15米不等、宽度在150米至304米左右、整个运河的设有6座船闸的巴拿马运河，挖掘历时35年，实际开挖时间是25年（剩下10年完全是在扯皮），前后估计投入十几万人，死亡总数达六七万人。
为了建造巴拿马运河，法国付出了3亿美元，美国又追加了3亿7千5百万美元，共挖掘了2亿5千9百万立方米的土石量，用了450万方混凝土，最多时有4万工人同时施工，前后总共有3万多工人因此丧生。
而提前两千多年开凿这条运河，在开凿6米深度、40米宽度的情况下，工程量将减少10倍。当然，受限于工程技术的发展，开凿时间自然不可能缩减10倍。
为了开凿这条运河，连接两大洋，帕特罗克勒斯准备从工业发达的旧大陆运输来了几十架大型凿机、锤机和吊车，以及相关工程师，用以开凿和粉碎石块并短距离转移集中石块或土块。由于地峡附近地处热带雨林地区，潮湿闷热、雨季暴雨多发、丛林密布、交通闭塞、地形复杂，各处水域中滋生着大量的蚊虫，这是能引发疟疾和黄热病的，卫生条件极其恶劣。
刚发现美洲之初，探索者把美洲描述为一个名副其实的伊甸园，人们在那里居住，健康而长寿。他们用药用植物治愈疾病，对世界上其他地方的疾病一无所知。
后来的西班牙殖民者在战胜土着美洲人之后促成了奴隶贸易，他们把大量非洲人带到美洲。仅仅几个世纪，美洲成为多民族混合之地，也成为各大洲的细菌汇合处，这是一场民族、植物、动物和病菌的史无前例地大规模交换。
高纬度又寒冷的白令海峡被称为“冷过滤器”，那些穿越白令海峡到达美洲的移民，是已经被筛查过很多病菌和昆虫的。虽然这也不代表哥伦布发现之前的美洲就真的是一个无疾病的伊甸园。关节炎、癌症、内分泌系统疾病、营养缺乏症、肠寄生虫病、痢疾、支气管炎、肺炎、肺结核、立克次氏体与病毒热、腐肉病、美洲利什曼病等很可能自古就有了。
在原始民族与先进文化接触之前，咬人的蚂蚁、鞋子、寄生虫、苍蝇、蚊子、毒蛇，这些是美洲原本就有的。可欧洲人带来了新品种，比如跳茧、蟑螂、虱子、臭虫和老鼠。从而产生了天花、猩红热、斑疹伤寒热、伤寒热、流行性感冒、麻风病、恰加斯氏病（南美洲锥虫病）……
恰加斯氏病是一种无可救治的疾病，它不止伤肝伤脾损害心脏，临床过程中也变化多端。引发恰加斯氏病的寄生虫通过吸血臭虫传播，拉丁美洲曾有1800多万人感染此病，而吸血臭虫恰恰来自欧洲。
美洲大部分地区人口密度很低，这就导致一些在欧洲城市中心无穷循环的传染病和儿童疾病到了美洲反而无法传播。虽然当时美洲本地依旧有很多危险的动物、有毒的爬虫、植物、昆虫、节肢动物可以作为疾病病菌的传播媒介。
当然也有许多由细菌和寄生虫引起的地方热病，可能是由美洲蚊子、扁虱、苍蝇、跳蚤、半翅类昆虫传播的。比如立克次氏体（洛基山斑疹伤寒），就是只在美洲发现的特殊病菌引起的。
疟疾（经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病）则是几乎全世界都有，而美洲特产奎宁（金鸡纳霜）正是治愈疟疾的特效药。奎宁从金鸡纳树或秘鲁树皮中提取，患有流行性热的土着美洲人饮用与金鸡纳树邻接的池塘水时发现了金鸡纳树的治疗价值。
绝大部分的疾病在热带地区特别容易爆发，因为这里天气炎热，毒虫、细菌最多。原本历史上刚开挖运河的时候就遇上运河起点处的查格雷斯河水位暴涨。这就无形中加速疟疾、黄热病等热带传染病肆虐，疟疾还好，有特效药金鸡纳霜。黄热病就很要命了，没有什么特效药，高热时黄热病的治疗只能采用物理降温为主，给予流质或半流质饮食，频繁呕吐者可禁食、给予静脉补液，注意水、电解质和酸碱平衡。亚历山大三世有一种说法就是死于黄热病。
而亚历山大帝国所能掌握的静脉注射生理盐水和一些抗炎杀菌的药水谁也不知道能不能用于治疗黄热病。但卫生部对酒精消毒、改善卫生环境以及对患者的隔离措施有着不错的经验。由于亚历山大知道疾病的根源就是蚊虫，所以在了解到帕特罗克勒斯在非洲开凿运河后就让卫生部制订了针对性措施，下令执行一系列“运河开凿期间卫生措施”。因此这次帕特罗克勒斯开凿巴拿马运河就再次用到这些条例和措施了。
他们大规模的砍伐运河区两边的热带森林，增大蚊虫居住湿雨森林与运河劳工区的距离。同时，开展大规模的灭蚊行动，包括改善城市供水系统、采用烟熏法消毒建筑物、向蚊虫滋生区域喷洒杀虫剂、安装纱窗和净化各处水源等。
此时巴拿马及哥斯达黎加的土着人口加起来也就七八万人，哥斯达黎加的土着印第安人主要包括布里夫里人、博鲁卡人和瓜图索人，跟巴拿马地区的土着同源，有些部族在巴拿马也有居住。帕特罗克勒斯留下了人在巴拿马运河的南岸建城，其中大部分是黑人。同时招募了大量当地人挖掘运河，在击败奇布查人的余威之下，这些同样说着奇布查语的支系大部分都不敢对抗，只有少部分人逃往尼加拉瓜地区。留在当地的人中青壮劳力几乎全部被招募进了挖掘队伍中，大概有2万人出头，但这数量远远不够。
于是，就有了另一项非常重要的工作就是从非洲大量引进黑人劳工，他们对疟疾天生免疫，对黄热病也有很强的免疫力，是最适合的劳工。因而再次促进了新的航海发展，就是从西非顺着南赤道暖流到南美东部只需要一个月不到的时间，快的话甚至不用20天。从而南美到非洲之间的贸易路线也就开辟了，大大促进了两地的商品交流。
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